Wejście Jana Sapiehy w dorosły świat nastąpiło w okresie ostrych walk na Litwie pomiędzy Sapiehami a „republikanami”. Przyszły hetman nie uczestniczył w tych zmaganiach. Po klęsce olkienickiej, złożywszy przysięgę na wierność Rzeczpospolitej, nie został odsądzony od dóbr. Chcąc uniknąć uczestnictwa w bratobójczym konflikcie, wyjechał do Wielkopolski i tam od razu zasilił szeregi wrogów Augusta II. Uczestnicząc w obradach sejmiku w Środzie, wpłynął na uchwalenie antykrólewskiej instrukcji dla posłów na sejm lubelski 1703. Domagał się detronizacji Wettina. Od razu przyłączył się do Stanisława Leszczyńskiego i do konfederacji warszawskiej. Walczył następnie na Żmudzi, a później odniósł zwycięstwo pod Pułtuskiem nad siłami koronnymi wiernymi Augustowi Mocnemu.
W 1706 r. towarzyszył szwedzkiej ofensywie na Litwę, podczas której odznaczył się rozbijając rosyjski oddział pod Tykocinem. Zaznał także goryczy porażki pod Kaliszem, skąd salwował się ucieczką. Mimo to Karol XII dobrze oceniał jego umiejętności dowódcze i wymógł na Kazimierzu Sapiesze rezygnację z buławy na rzecz utalentowanego krewniaka. Dawało to co prawda armii litewskiej zdolnego wodza, ale postawienie na jej czele Sapiehy automatycznie zrażało szlachtę do Leszczyńskiego i doprowadziło do konfliktu pomiędzy Sapiehą a hetmanem Wiśniowieckim. Na armii jednak się znał i szybko zorganizował ją wedle wzorów europejskich, po czym pobił oddziały Ogińskiego pod Lachowcami. Na wieść o klęsce Karola XII pod Połtawą, zmienił front i przeszedł na stronę Augusta II. Zagwarantowano mu amnestię, ale pozbawiono buławy i od tej pory jej odzyskanie stało się jego życiowym celem. Porozumiawszy się z królem Szwecji, przedarł się do Benderu, ale okazało się, że nie został tam ciepło przyjęty; nikt nie myślał zwracać mu buławy. Wobec tego dokonał kolejnej wolty i za cenę obietnicy buławy powrócił do Augusta II. Najbardziej zagrożony tą akcją był Pociej, który w walce o zachowanie hetmaństwa starał się skompromitować Sapiehę i utrzymywać jak najsilniejsze stosunki z carem.
Eks-hetman zdał sobie wreszcie sprawę, że poniósł klęskę i wycofał się na kilka lat z życia publicznego. Zrozumiał, że odzyskanie dawnej pozycji możliwe jest tylko w oparciu o Petersburg i wszedł w ścisłe kontakty z Rosjanami. Jego notowania rosły; otrzymał stopień feldmarszałka i nawet był przewidywany na dowódcę rosyjskiego korpusu, który miał ruszyć do Hanoweru. Jego wpływy skończyły się nagle w 1728 r. i dwa lata potem zmarł, targany ambicjami i nierealnymi planami. Był jednak najzdolniejszym Sapiehą piastującym urząd hetmański. Jego talent był doceniany, ponieważ potrafił łączyć osiągnięcia staropolskiej sztuki wojennej z nowoczesnymi wzorcami europejskimi. Stworzona przez niego armia litewska potrafiła skutecznie przeciwstawić się oddziałom rosyjskim.
